Что такое CAR-T (Т-клетка химерного антигенного рецептора)?
Для начала давайте посмотрим на иммунную систему человека.
Иммунная система состоит из сети клеток, тканей и органов, которые работают вместе, чтобызащитить тело.Одними из важных вовлеченных клеток являются лейкоциты, также называемые лейкоцитами.которые делятся на два основных типа, которые объединяются для поиска и уничтожения болезнетворных организмов иливещества.
Два основных типа лейкоцитов:
Фагоциты — клетки, которые пережевывают вторгшиеся организмы.
Лимфоциты, клетки, которые позволяют организму запоминать и распознавать предыдущих захватчиков и помогаюттело разрушает их.
Ряд различных клеток считаются фагоцитами.Наиболее распространенный тип — нейтрофилы.который в первую очередь борется с бактериями.Если врачи обеспокоены бактериальной инфекцией, они могут назначитьанализ крови, чтобы увидеть, есть ли у пациента повышенное количество нейтрофилов, вызванное инфекцией.
Другие типы фагоцитов выполняют свою собственную работу, обеспечивая соответствующую реакцию организма.к конкретному типу захватчиков.
Двумя видами лимфоцитов являются В-лимфоциты и Т-лимфоциты.Лимфоциты начинаютсяв костном мозге и либо остаются там и созревают в В-клетки, либо уходят в тимус.железы, где они созревают в Т-клетки.В-лимфоциты и Т-лимфоциты имеют отдельныефункции: В-лимфоциты подобны системе военной разведки организма, которая ищет своицели и посылая средства защиты, чтобы захватить их.Т-клетки подобны солдатам, уничтожающимзахватчиков, которых выявила разведывательная система.
Технология Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR): это своего рода адаптивная клеточная технология.иммунотерапия (ACI).Т-клетки пациента экспрессируют CAR посредством генетической реконструкциитехнологии, которые делают эффекторные Т-клетки более целенаправленными, летальными и стойкими, чемобычные иммунные клетки и могут преодолевать местное иммуносупрессивное микроокружениеопухоль и нарушают иммунную толерантность хозяина.Это специфическая иммунноклеточная противоопухолевая терапия.
Принцип CART заключается в удалении «нормальной версии» собственных иммунных Т-клеток пациента.и приступить к генной инженерии, собрать in vitro опухолевые мишени больших размеров.противопехотное оружие «химерный антигенный рецептор (CAR)», а затем ввести измененные Т-клетки.обратно в тело пациента новые модифицированные клеточные рецепторы будут подобны установке радиолокационной системы,который способен направлять Т-клетки находить и уничтожать раковые клетки.
Преимущество CART в BPIH
Из-за различий в структуре внутриклеточного сигнального домена CAR разработал четырепоколения.Мы используем CART последнего поколения.
1stгенерация: существовал только один компонент внутриклеточного сигнала и ингибирование опухолиэффект был плохим.
2ndпоколение: добавлена костимулирующая молекула на основе первого поколения, аспособность Т-клеток убивать опухоли была улучшена.
3rdпоколение: основано на CAR второго поколения, способности Т-клеток ингибировать опухоль.пролиферация и содействие апоптозу были значительно улучшены.
4thпоколение: CAR-T-клетки могут участвовать в уничтожении популяции опухолевых клеток путемактивация нижестоящего транскрипционного фактора NFAT для индукции интерлейкина-12 после CARраспознает целевой антиген.
| Поколение | Стимуляция Фактор | Особенность |
| 1st | CD3ζ | Специфическая активация Т-клеток, цитотоксических Т-клеток, но не способных к пролиферации и выживанию внутри организма. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Добавьте костимулятор, улучшите токсичность клеток, ограничите способность к пролиферации. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Добавьте 2 костимулятора, улучшитеспособность к пролиферации и токсичность. |
| 4th | Ген суицида/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Интегрируйте ген самоубийства, экспрессируйте иммунный фактор и другие точные меры контроля. |
Процедура лечения
1) Выделение лейкоцитов: Т-клетки пациента выделяют из периферической крови.
2) Активация Т-клеток: магнитные шарики (искусственные дендритные клетки), покрытые антителами,используется для активации Т-клеток.
3) Трансфекция: Т-клетки генетически модифицированы для экспрессии CAR in vitro.
4) Амплификация: генетически модифицированные Т-клетки амплифицируются in vitro.
5) Химиотерапия: перед реинфузией Т-клеток пациенту предварительно проводится химиотерапия.
6) Реинфузия: генетически модифицированные Т-клетки вливаются обратно пациенту.
Показания
Показания к применению CAR-T
Дыхательная система: рак легких (мелкоклеточный рак, плоскоклеточный рак,аденокарцинома), рак носоглотки и др.
Пищеварительная система: рак печени, желудка, колоректальный рак и т. д.
Мочевыделительная система: рак почек и надпочечников, метастатический рак и т. д.
Система крови: острый и хронический лимфобластный лейкоз (Т-лимфома).исключено) и т. д.
Другие виды рака: злокачественная меланома, рак молочной железы, простаты, языка и т. д.
Операция по удалению первичного очага, но иммунитет низкий, а восстановление медленное.
Опухоли с обширными метастазами, которые не подлежат хирургическому вмешательству.
Побочный эффект химиотерапии и лучевой терапии велик или нечувствителен к химиотерапии и лучевой терапии.
Предотвратить рецидив опухоли после операции, химиотерапии и лучевой терапии.
Преимущества
1) CAR Т-клетки обладают высокой мишенью и могут более эффективно убивать опухолевые клетки с антигенной специфичностью.
2) Терапия CAR-T-клетками требует меньше времени.CAR T требует кратчайшего времени для культивирования Т-клеток, поскольку для этого требуется меньше клеток при том же эффекте лечения.Цикл культивирования vitro можно сократить до 2 недель, что значительно сокращает время ожидания.
3) CAR может распознавать не только пептидные антигены, но также сахарные и липидные антигены, расширяя целевой диапазон опухолевых антигенов.CAR T-терапия также не ограничивается белковыми антигенами опухолевых клеток.CAR T может использовать сахарные и липидные небелковые антигены опухолевых клеток для идентификации антигенов во многих измерениях.
4) CAR-T имеет определенный широкий спектр воспроизводимости.Поскольку определенные сайты экспрессируются во многих опухолевых клетках, таких как EGFR, ген CAR для этого антигена может широко использоваться после его создания.
5) CAR Т-клетки обладают функцией иммунной памяти и могут сохраняться в организме в течение длительного времени.Большое клиническое значение имеет предотвращение рецидива опухоли.