Рак поджелудочной железы — одна из самых смертоносных опухолей в мире с плохим прогнозом. Поэтому необходима точная прогностическая модель для выявления пациентов с высоким риском развития рака поджелудочной железы, чтобы подобрать оптимальное лечение и улучшить прогноз для этих пациентов.
Мы получили данные РНК-секвенирования аденокарциномы поджелудочной железы (PAAD) из базы данных UCSC Xena, идентифицировали иммуно-связанные длинные некодирующие РНК (irlncRNAs) с помощью корреляционного анализа и выявили различия между тканями TCGA и нормальными тканями аденокарциномы поджелудочной железы. Мы использовали данные DEirlncRNA из TCGA и генотип тканевой экспрессии (GTEx) ткани поджелудочной железы. Для построения прогностических сигнатурных моделей были проведены дополнительные одномерный анализ и регрессионный анализ Lasso. Затем мы рассчитали площадь под кривой и определили оптимальное пороговое значение для идентификации пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы высокого и низкого риска. Целью исследования было сравнение клинических характеристик, инфильтрации иммунных клеток, иммуносупрессивного микроокружения и химиорезистентности у пациентов с раком поджелудочной железы высокого и низкого риска.
Мы выявили 20 пар DEirlncRNA и сгруппировали пациентов в соответствии с оптимальным пороговым значением. Мы продемонстрировали, что наша прогностическая модель обладает значительной эффективностью в прогнозировании прогноза пациентов с PAAD. AUC ROC-кривой составляет 0,905 для прогноза на 1 год, 0,942 для прогноза на 2 года и 0,966 для прогноза на 3 года. У пациентов высокого риска наблюдались более низкие показатели выживаемости и худшие клинические характеристики. Мы также показали, что пациенты высокого риска имеют иммунодефицит и могут развить резистентность к иммунотерапии. Оценка противоопухолевых препаратов, таких как паклитаксел, сорафениб и эрлотиниб, на основе вычислительных инструментов прогнозирования может быть целесообразной для пациентов высокого риска с PAAD.
В целом, наше исследование разработало новую прогностическую модель риска на основе парных irlncRNA, которая показала многообещающую прогностическую ценность у пациентов с раком поджелудочной железы. Наша прогностическая модель риска может помочь дифференцировать пациентов с раком поджелудочной железы, которым показано медикаментозное лечение.
Рак поджелудочной железы — это злокачественная опухоль с низкой пятилетней выживаемостью и высокой степенью злокачественности. На момент постановки диагноза большинство пациентов уже находятся на поздних стадиях. В условиях эпидемии COVID-19 врачи и медсестры испытывают огромное давление при лечении пациентов с раком поджелудочной железы, а семьи пациентов также сталкиваются с многочисленными трудностями при принятии решений о лечении [1, 2]. Несмотря на значительные успехи в лечении ДОАД, такие как неоадъювантная терапия, хирургическая резекция, лучевая терапия, химиотерапия, таргетная молекулярная терапия и ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТ), только около 9% пациентов выживают пять лет после постановки диагноза [3], 4]. Поскольку ранние симптомы аденокарциномы поджелудочной железы атипичны, у пациентов обычно диагностируют метастазы на поздней стадии [5]. Поэтому для каждого конкретного пациента необходимо взвесить преимущества и недостатки всех вариантов лечения, чтобы не только продлить выживаемость, но и улучшить качество жизни [6]. Следовательно, для точной оценки прогноза пациента необходима эффективная прогностическая модель [7]. Таким образом, можно выбрать соответствующее лечение, чтобы сбалансировать выживаемость и качество жизни пациентов с PAAD.
Плохой прогноз при раке поджелудочной железы в основном обусловлен резистентностью к химиотерапевтическим препаратам. В последние годы ингибиторы иммунных контрольных точек широко используются в лечении солидных опухолей [8]. Однако применение ингибиторов иммунных контрольных точек при раке поджелудочной железы редко бывает успешным [9]. Поэтому важно выявлять пациентов, которым может быть полезна терапия ингибиторами иммунных контрольных точек.
Длинные некодирующие РНК (lncRNA) — это тип некодирующих РНК с транскриптами длиной более 200 нуклеотидов. LncRNA широко распространены и составляют около 80% транскриптома человека [10]. Многочисленные исследования показали, что прогностические модели на основе lncRNA могут эффективно предсказывать прогноз для пациентов [11, 12]. Например, 18 lncRNA, связанных с аутофагией, были идентифицированы для создания прогностических сигнатур при раке молочной железы [13]. Шесть других lncRNA, связанных с иммунной системой, были использованы для установления прогностических признаков глиомы [14].
В исследованиях рака поджелудочной железы были разработаны сигнатуры на основе lncRNA для прогнозирования прогноза пациентов. Была создана сигнатура из 3 lncRNA при аденокарциноме поджелудочной железы с площадью под кривой ROC (AUC) всего 0,742 и общей выживаемостью (OS) 3 года [15]. Кроме того, значения экспрессии lncRNA варьируются в зависимости от генома, формата данных и пациента, и эффективность прогностической модели нестабильна. Поэтому мы используем новый алгоритм моделирования, парное и итерационное моделирование, для генерации сигнатур lncRNA, связанных с иммунитетом (irlncRNA), чтобы создать более точную и стабильную прогностическую модель [8].
Нормализованные данные РНК-секвенирования (FPKM), клинические данные TCGA по раку поджелудочной железы и данные о генотипической экспрессии тканей (GTEx) были получены из базы данных UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/). Файлы GTF были получены из базы данных Ensembl (http://asia.ensembl.org) и использованы для извлечения профилей экспрессии lncRNA из данных РНК-секвенирования. Мы загрузили гены, связанные с иммунитетом, из базы данных ImmPort (http://www.immport.org) и идентифицировали связанные с иммунитетом lncRNA (irlncRNA) с помощью корреляционного анализа (p < 0,001, r > 0,4). Идентификация дифференциально экспрессируемых irlncRNA (DEirlncRNA) путем сопоставления irlncRNA и дифференциально экспрессируемых lncRNA, полученных из базы данных GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) в когорте TCGA-PAAD (|logFC| > 1 и FDR <0,05).
Этот метод был описан ранее [8]. В частности, мы создаем X для замены пар lncRNA A и lncRNA B. Когда значение экспрессии lncRNA A выше значения экспрессии lncRNA B, X определяется как 1, в противном случае X определяется как 0. Таким образом, мы можем получить матрицу из 0 или –1. Вертикальная ось матрицы представляет каждый образец, а горизонтальная ось представляет каждую пару DEirlncRNA со значением 0 или 1.
Для отбора прогностических пар DEirlncRNA использовался одномерный регрессионный анализ с последующей регрессией Lasso. В анализе регрессии Lasso применялась 10-кратная перекрестная валидация, повторявшаяся 1000 раз (p < 0,05), с 1000 случайными стимулами на каждый запуск. Когда частота каждой пары DEirlncRNA превышала 100 раз в 1000 циклах, пары DEirlncRNA отбирались для построения прогностической модели риска. Затем мы использовали кривую AUC для определения оптимального порогового значения для классификации пациентов с PAAD на группы высокого и низкого риска. Значение AUC каждой модели также рассчитывалось и отображалось в виде кривой. Если кривая достигает наивысшей точки, указывающей на максимальное значение AUC, процесс расчета останавливается, и модель считается наилучшим кандидатом. Были построены модели ROC-кривых на 1, 3 и 5 лет. Для изучения независимой прогностической эффективности прогностической модели риска были использованы одномерный и многомерный регрессионный анализ.
Для изучения скорости инфильтрации иммунных клеток использовались семь инструментов, включая XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS и CIBERSORT. Данные об инфильтрации иммунных клеток были загружены из базы данных TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Различия в содержании иммуноинфильтрирующих клеток между группами высокого и низкого риска в построенной модели анализировались с использованием критерия Вилкоксона для парных выборок, результаты показаны на квадратном графике. Для анализа взаимосвязи между значениями оценки риска и иммуноинфильтрирующими клетками был проведен корреляционный анализ Спирмена. Полученный коэффициент корреляции показан в виде леденца на палочке. Порог значимости был установлен на уровне p < 0,05. Процедура выполнялась с использованием пакета R ggplot2. Для изучения взаимосвязи между моделью и уровнями экспрессии генов, связанных со скоростью инфильтрации иммунных клеток, мы использовали пакет ggstatsplot и визуализацию в виде скрипичного графика.
Для оценки клинических схем лечения рака поджелудочной железы мы рассчитали IC50 наиболее часто используемых химиотерапевтических препаратов в когорте TCGA-PAAD. Различия в полуингибирующих концентрациях (IC50) между группами высокого и низкого риска сравнивались с использованием критерия знаковых рангов Вилкоксона, а результаты представлены в виде диаграмм размаха, построенных с помощью pRRophetic и ggplot2 в R. Все методы соответствуют соответствующим рекомендациям и нормам.
Схема нашего исследования представлена на рисунке 1. Используя корреляционный анализ между lncRNA и генами, связанными с иммунитетом, мы отобрали 724 irlncRNA с p < 0,01 и r > 0,4. Затем мы проанализировали дифференциально экспрессируемые lncRNA GEPIA2 (рисунок 2A). В общей сложности 223 irlncRNA имели дифференциальную экспрессию между аденокарциномой поджелудочной железы и нормальной тканью поджелудочной железы (|logFC| > 1, FDR < 0,05), которые были названы DEirlncRNAs.
Построение прогностических моделей риска. (A) Вулканическая диаграмма дифференциально экспрессируемых lncRNA. (B) Распределение коэффициентов LASSO для 20 пар дифференциально экспрессируемых lncRNA. (C) Дисперсия частичного правдоподобия распределения коэффициентов LASSO. (D) Лесная диаграмма, показывающая одномерный регрессионный анализ 20 пар дифференциально экспрессируемых lncRNA.
Далее мы построили матрицу 0 или 1, сопоставив 223 дифференциально экспрессируемые lncRNA. В общей сложности было идентифицировано 13 687 пар дифференциально экспрессируемых lncRNA. После одномерного анализа и анализа регрессии Lasso, 20 пар дифференциально экспрессируемых lncRNA были окончательно протестированы для построения прогностической модели риска (рисунок 2B-D). На основе результатов анализа Lasso и множественной регрессии мы рассчитали показатель риска для каждого пациента в когорте TCGA-PAAD (таблица 1). На основе результатов анализа регрессии Lasso мы рассчитали показатель риска для каждого пациента в когорте TCGA-PAAD. AUC ROC-кривой составила 0,905 для прогнозирования риска на 1 год, 0,942 для прогнозирования на 2 года и 0,966 для прогнозирования на 3 года (рисунок 3A-B). Мы установили оптимальное пороговое значение 3,105, разделили пациентов когорты TCGA-PAAD на группы высокого и низкого риска и построили графики выживаемости и распределения показателей риска для каждого пациента (рисунок 3C-E). Анализ Каплана-Мейера показал, что выживаемость пациентов с PAAD в группе высокого риска была значительно ниже, чем у пациентов в группе низкого риска (p < 0,001) (рисунок 3F).
Валидность прогностических моделей риска. (A) ROC-кривая прогностической модели риска. (B) ROC-кривые прогностических моделей риска за 1, 2 и 3 года. (C) ROC-кривая прогностической модели риска. Показана оптимальная точка отсечения. (DE) Распределение статуса выживаемости (D) и показателей риска (E). (F) Анализ Каплана-Мейера для пациентов с PAAD в группах высокого и низкого риска.
Мы дополнительно оценили различия в показателях риска в зависимости от клинических характеристик. Полосный график (рисунок 4A) показывает общую взаимосвязь между клиническими характеристиками и показателями риска. В частности, у пациентов старшего возраста были более высокие показатели риска (рисунок 4B). Кроме того, у пациентов со стадией II были более высокие показатели риска, чем у пациентов со стадией I (рисунок 4C). Что касается степени злокачественности опухоли у пациентов с ПАР, то у пациентов 3-й степени были более высокие показатели риска, чем у пациентов 1-й и 2-й степени (рисунок 4D). Мы также провели одномерный и многомерный регрессионный анализ и показали, что показатель риска (p < 0,001) и возраст (p = 0,045) являются независимыми прогностическими факторами у пациентов с ПАР (рисунок 5A-B). Кривая ROC показала, что показатель риска превосходит другие клинические характеристики в прогнозировании 1-, 2- и 3-летней выживаемости пациентов с ПАР (рисунок 5C-E).
Клинические характеристики прогностических моделей риска. Гистограмма (A) показывает (B) возраст, (C) стадию опухоли, (D) степень злокачественности опухоли, показатель риска и пол пациентов в когорте TCGA-PAAD. **p < 0,01
Независимый прогностический анализ моделей прогнозирования риска. (AB) Одномерный (A) и многомерный (B) регрессионный анализ моделей прогнозирования риска и клинических характеристик. (CE) ROC-кривые для моделей прогнозирования риска и клинических характеристик за 1, 2 и 3 года.
Поэтому мы изучили взаимосвязь между временем и показателями риска. Мы обнаружили, что показатель риска у пациентов с PAAD обратно коррелирует с количеством CD8+ Т-клеток и NK-клеток (рисунок 6A), что указывает на подавление иммунной функции в группе высокого риска. Мы также оценили разницу в инфильтрации иммунных клеток между группами высокого и низкого риска и получили те же результаты (рисунок 7). В группе высокого риска наблюдалась меньшая инфильтрация CD8+ Т-клеток и NK-клеток. В последние годы ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИК) широко используются в лечении солидных опухолей. Однако применение ИИК при раке поджелудочной железы редко бывает успешным. Поэтому мы оценили экспрессию генов иммунных контрольных точек в группах высокого и низкого риска. Мы обнаружили, что CTLA-4 и CD161 (KLRB1) были сверхэкспрессированы в группе низкого риска (рисунок 6B-G), что указывает на то, что пациенты с PAAD в группе низкого риска могут быть чувствительны к ИИК.
Корреляционный анализ прогностической модели риска и инфильтрации иммунных клеток. (A) Корреляция между прогностической моделью риска и инфильтрацией иммунных клеток. (BG) Обозначения экспрессии генов в группах высокого и низкого риска. (HK) Значения IC50 для конкретных противоопухолевых препаратов в группах высокого и низкого риска. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = статистически незначимо.
Мы дополнительно оценили связь между показателями риска и распространенными химиотерапевтическими препаратами в когорте TCGA-PAAD. Мы провели поиск часто используемых противоопухолевых препаратов при раке поджелудочной железы и проанализировали различия в их значениях IC50 между группами высокого и низкого риска. Результаты показали, что значение IC50 AZD.2281 (олапариб) было выше в группе высокого риска, что указывает на возможную резистентность пациентов с PAAD в группе высокого риска к лечению AZD.2281 (рисунок 6H). Кроме того, значения IC50 паклитаксела, сорафениба и эрлотиниба были ниже в группе высокого риска (рисунок 6I-K). Кроме того, мы выявили 34 противоопухолевых препарата с более высокими значениями IC50 в группе высокого риска и 34 противоопухолевых препарата с более низкими значениями IC50 в группе высокого риска (таблица 2).
Нельзя отрицать, что lncRNA, mRNA и miRNA широко распространены и играют решающую роль в развитии рака. Существует множество доказательств, подтверждающих важную роль mRNA или miRNA в прогнозировании общей выживаемости при нескольких типах рака. Несомненно, многие прогностические модели риска также основаны на lncRNA. Например, исследования Luo et al. показали, что LINC01094 играет ключевую роль в пролиферации и метастазировании рака поджелудочной железы, а высокая экспрессия LINC01094 указывает на плохую выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы [16]. Исследование Lin et al. показало, что снижение экспрессии lncRNA FLVCR1-AS1 связано с плохим прогнозом у пациентов с раком поджелудочной железы [17]. Однако lncRNA, связанные с иммунитетом, относительно мало обсуждаются с точки зрения прогнозирования общей выживаемости пациентов с раком. В последнее время значительное внимание уделяется созданию прогностических моделей риска для прогнозирования выживаемости онкологических больных и, следовательно, корректировки методов лечения [18, 19, 20]. Растет понимание важной роли иммунных инфильтратов в инициации, прогрессировании рака и ответе на такие методы лечения, как химиотерапия. Многочисленные исследования подтвердили, что инфильтрирующие опухоль иммунные клетки играют критическую роль в ответе на цитотоксическую химиотерапию [21, 22, 23]. Иммунное микроокружение опухоли является важным фактором выживаемости онкологических больных [24, 25]. Иммунотерапия, особенно терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета (ICI), широко используется при лечении солидных опухолей [26]. Иммуногены широко используются для построения прогностических моделей риска. Например, Су и др. разработали прогностическую модель риска, основанную на кодирующих белки генах, для прогнозирования прогноза у пациентов с раком яичников [27]. Некодирующие гены, такие как lncRNA, также подходят для построения прогностических моделей риска [28, 29, 30]. Луо и др. протестировали четыре lncRNA, связанные с иммунитетом, и построили прогностическую модель риска рака шейки матки [31]. Хан и др. выявили в общей сложности 32 дифференциально экспрессируемых транскрипта, и на их основе была создана прогностическая модель с 5 значимыми транскриптами, которая была предложена в качестве весьма рекомендуемого инструмента для прогнозирования подтвержденного биопсией острого отторжения после трансплантации почки [32].
Большинство этих моделей основаны на уровнях экспрессии генов, как белково-кодирующих, так и некодирующих. Однако один и тот же ген может иметь разные значения экспрессии в разных геномах, форматах данных и у разных пациентов, что приводит к нестабильным оценкам в прогностических моделях. В этом исследовании мы построили разумную модель с двумя парами lncRNA, независимую от точных значений экспрессии.
В этом исследовании мы впервые идентифицировали irlncRNA с помощью корреляционного анализа с генами, связанными с иммунитетом. Мы провели скрининг 223 DEirlncRNA путем гибридизации с дифференциально экспрессируемыми lncRNA. Во-вторых, мы построили матрицу 0-или-1 на основе опубликованного метода сопоставления DEirlncRNA [31]. Затем мы провели одномерный и лассо-регрессионный анализ для выявления прогностических пар DEirlncRNA и построения прогностической модели риска. Мы также проанализировали связь между показателями риска и клиническими характеристиками у пациентов с PAAD. Мы обнаружили, что наша прогностическая модель риска, как независимый прогностический фактор у пациентов с PAAD, может эффективно дифференцировать пациентов с высокой степенью тяжести от пациентов с низкой степенью тяжести и пациентов с высокой степенью тяжести от пациентов с низкой степенью тяжести. Кроме того, значения AUC ROC-кривой прогностической модели риска составили 0,905 для прогноза на 1 год, 0,942 для прогноза на 2 года и 0,966 для прогноза на 3 года.
Исследователи сообщили, что пациенты с более высокой инфильтрацией CD8+ Т-клеток были более чувствительны к лечению ICI [33]. Увеличение содержания цитотоксических клеток, CD56 NK-клеток, NK-клеток и CD8+ Т-клеток в иммунном микроокружении опухоли может быть одной из причин противоопухолевого эффекта [34]. Предыдущие исследования показали, что более высокие уровни инфильтрирующих опухоль CD4(+) Т-клеток и CD8(+) Т-клеток были значительно связаны с более длительной выживаемостью [35]. Низкая инфильтрация CD8 Т-клеток, низкая неоантигенная нагрузка и сильно иммуносупрессивное микроокружение опухоли приводят к отсутствию ответа на терапию ICI [36]. Мы обнаружили, что показатель риска отрицательно коррелирует с CD8+ Т-клетками и NK-клетками, что указывает на то, что пациенты с высокими показателями риска могут быть непригодны для лечения ICI и иметь худший прогноз.
CD161 является маркером естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Т-клетки, трансдуцированные CAR и экспрессирующие CD8+CD161+, обеспечивают повышенную противоопухолевую эффективность in vivo в ксенотрансплантационных моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы с HER2+ [37]. Ингибиторы иммунных контрольных точек нацелены на ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок 4 (CTLA-4) и белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1)/лиганд запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1) и обладают большим потенциалом во многих областях. Экспрессия CTLA-4 и CD161 (KLRB1) ниже в группах высокого риска, что дополнительно указывает на то, что пациенты с высокими показателями риска могут не подходить для лечения ингибиторами иммунных контрольных точек. [38]
Чтобы найти подходящие варианты лечения для пациентов высокого риска, мы проанализировали различные противоопухолевые препараты и обнаружили, что паклитаксел, сорафениб и эрлотиниб, широко используемые у пациентов с ПААД, могут быть подходящими для пациентов высокого риска с ПААД [33]. Чжан и др. обнаружили, что мутации в любом пути ответа на повреждение ДНК (DDR) могут привести к плохому прогнозу у пациентов с раком предстательной железы [39]. Исследование POLO (Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing) показало, что поддерживающая терапия олапарибом продлевает выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с плацебо после первой линии химиотерапии на основе платины у пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы и герминальными мутациями BRCA1/2 [40]. Это вселяет значительный оптимизм в отношении того, что результаты лечения значительно улучшатся в этой подгруппе пациентов. В данном исследовании значение IC50 препарата AZD.2281 (олапариб) было выше в группе высокого риска, что указывает на возможную резистентность пациентов с АПА из группы высокого риска к лечению препаратом AZD.2281.
Модели прогнозирования в данном исследовании дают хорошие результаты прогнозирования, но они основаны на аналитических прогнозах. Важным вопросом является подтверждение этих результатов клиническими данными. Эндоскопическая тонкоигольная аспирационная ультразвуковая диагностика (ЭУС-ТНА) стала незаменимым методом диагностики солидных и внепанкреатических поражений поджелудочной железы с чувствительностью 85% и специфичностью 98% [41]. Появление игл для ЭУС-ТНА (ЭУС-ТНБ) в основном основано на предполагаемых преимуществах перед ТНА, таких как более высокая диагностическая точность, получение образцов, сохраняющих гистологическую структуру, и, таким образом, получение иммунной ткани, которая имеет решающее значение для определенных диагнозов, путем специального окрашивания [42]. Систематический обзор литературы подтвердил, что иглы для ТНБ (особенно 22G) демонстрируют наибольшую эффективность при заборе ткани из образований поджелудочной железы [43]. Клинически лишь небольшое число пациентов подходят для радикальной хирургии, и у большинства пациентов на момент первоначальной диагностики опухоли неоперабельны. В клинической практике лишь небольшая часть пациентов подходит для радикального хирургического вмешательства, поскольку у большинства пациентов на момент первоначальной диагностики опухоли неоперабельны. После патологического подтверждения с помощью ЭУС-ФНБ и других методов обычно выбирается стандартное нехирургическое лечение, такое как химиотерапия. Наша дальнейшая исследовательская программа направлена на проверку прогностической модели данного исследования в хирургической и нехирургической группах пациентов посредством ретроспективного анализа.
В целом, наше исследование разработало новую прогностическую модель риска на основе парных irlncRNA, которая показала многообещающую прогностическую ценность у пациентов с раком поджелудочной железы. Наша прогностическая модель риска может помочь дифференцировать пациентов с раком поджелудочной железы, которым показано медикаментозное лечение.
Использованные и проанализированные в данном исследовании наборы данных доступны у соответствующего автора по обоснованному запросу.
Суй Вэнь, Гун С, Чжуан И. Посредующая роль самоэффективности в эмоциональной регуляции негативных эмоций во время пандемии COVID-19: поперечное исследование. Int J Ment Health Nurs [статья в журнале]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Суй Вэнь, Гун С, Цяо С, Чжан Л, Чэн Ц, Дун Ц и др. Мнения членов семьи об альтернативных методах принятия решений в отделениях интенсивной терапии: систематический обзор. INT J NURS STUD [статья в журнале; обзор]. 2023 01/01/2023;137:104391.
Винсент А., Герман Дж., Шулих Р., Хрубан Р.Х., Гоггинс М. Рак поджелудочной железы. Ланцет. [Статья в журнале; финансирование исследований, NIH, внебюджетное; финансирование исследований, правительство за пределами США; обзор]. 13.08.2011;378(9791):607–20.
Илич М., Илич И. Эпидемиология рака поджелудочной железы. Всемирный журнал гастроэнтерологии. [Статья в журнале, обзор]. 28.11.2016;22(44):9694–705.
Лю С., Чен Б., Чен Дж., Сунь С. Новая номограмма, связанная с tp53, для прогнозирования общей выживаемости у пациентов с раком поджелудочной железы. BMC Cancer [статья в журнале]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Сянь С, Чжу С, Чен И, Хуан Б, Сян В. Влияние терапии, ориентированной на решение проблем, на связанную с раком усталость у пациентов с колоректальным раком, получающих химиотерапию: рандомизированное контролируемое исследование. Онкологическая медсестра. [Статья в журнале; рандомизированное контролируемое исследование; исследование поддержано правительством за пределами США]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Чжан Чэн, Чжэн Вэнь, Лу Ю, Шань Л, Сюй Дун, Пан Ю и др. Послеоперационные уровни карциноэмбрионального антигена (CEA) прогнозируют исход после резекции колоректального рака у пациентов с нормальными предоперационными уровнями CEA. Центр трансляционных исследований рака. [Статья в журнале]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Хонг Вэнь, Лян Ли, Гу Ю, Ци Цзы, Цю Хуа, Ян С и др. Связанные с иммунитетом длинные некодирующие РНК создают новые сигнатуры и предсказывают иммунный ландшафт гепатоцеллюлярной карциномы человека. Mol Ther Nucleic acids [Статья в журнале]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Тоффи Р.Дж., Чжу И., Шулих Р.Д. Иммунотерапия рака поджелудочной железы: барьеры и прорывы. Журнал «Ann Gastrointestinal Surgeon» [Статья в журнале; обзор]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Халл Р., Мбита З., Дламини З. Длинные некодирующие РНК (LncRNAs), геномика вирусных опухолей и аберрантные события сплайсинга: терапевтические последствия. AM J CANCER RES [статья в журнале; обзор]. 2021 20.01.2021;11(3):866–83.
Ван Дж., Чен П., Чжан И., Дин Дж., Ян И., Ли Х. 11. Идентификация сигнатур lncRNA, связанных с прогнозом рака эндометрия. Достижения науки [статья в журнале]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Цзян С., Рен Х., Лю С., Лу Ч., Сюй А., Цинь С. и др. Комплексный анализ прогностических генов РНК-связывающих белков и кандидатов в лекарственные препараты при папиллярно-клеточном раке почки. pregen. [Статья в журнале]. 2021 20.01.2021;12:627508.
Ли Х., Чен Дж., Ю Ц., Хуан Х., Лю Ч., Ван Х. и др. Характеристики связанных с аутофагией длинных некодирующих РНК предсказывают прогноз рака молочной железы. pregen. [Статья в журнале]. 2021 20.01.2021;12:569318.
Чжоу М., Чжан Ч., Чжао С., Бао С., Чэн Л., Сунь Дж. Сигнатура из шести связанных с иммунитетом длинных некодирующих РНК улучшает прогноз при глиобластоме. MOL Neurobiology. [Статья в журнале]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Ву Б., Ван Ц., Фэй Ц., Бао И., Ван С., Сун Ч. и др. Новая три-lncRNA сигнатура предсказывает выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы. ПРЕДСТАВИТЕЛИ ONKOL. [Статья в журнале]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 способствует прогрессированию рака поджелудочной железы, регулируя экспрессию LIN28B и путь PI3K/AKT через связывание miR-577. Mol Therapeutics – Nucleic acids. 2021;26:523–35.
Лин Дж., Чжай Х., Цзоу С., Сюй З., Чжан Дж., Цзян Л. и др. Положительная обратная связь между lncRNA FLVCR1-AS1 и KLF10 может ингибировать прогрессирование рака поджелудочной железы через путь PTEN/AKT. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Чжоу X, Лю X, Цзэн X, У D, Лю L. Идентификация тринадцати генов, прогнозирующих общую выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме. Biosci Rep [статья в журнале]. 2021 04/09/2021.
Дата публикации: 22 сентября 2023 г.