Что такое CAR-T (Т-клетки с химерным антигенным рецептором)?
Для начала давайте рассмотрим иммунную систему человека.
Иммунная система состоит из сети клеток, тканей и органов, которые работают вместе, чтобы защитить организм. Одними из важных клеток, участвующих в этом процессе, являются белые кровяные клетки, также называемые лейкоцитами, которые бывают двух основных типов и объединяются для поиска и уничтожения болезнетворных организмов или веществ.
Существует два основных типа лейкоцитов:
Ø Фагоциты — клетки, которые переваривают вторгшиеся организмы.
Ø Лимфоциты — клетки, которые позволяют организму запоминать и распознавать ранее проникших патогенов и помогают ему их уничтожать.
К фагоцитам относятся различные типы клеток. Наиболее распространенным типом являются нейтрофилы, которые в первую очередь борются с бактериями. Если врачи обеспокоены бактериальной инфекцией, они могут назначить анализ крови, чтобы определить, повышено ли у пациента количество нейтрофилов, вызванное инфекцией. Другие типы фагоцитов выполняют свои собственные функции, обеспечивая адекватную реакцию организма на конкретный тип возбудителя.
Существует два типа лимфоцитов: B-лимфоциты и T-лимфоциты. Лимфоциты образуются в костном мозге и либо остаются там, созревая в B-клетки, либо отправляются в тимус, где созревают в T-клетки. B-лимфоциты и T-лимфоциты выполняют разные функции: B-лимфоциты подобны военной разведывательной системе организма, выслеживающей цели и посылающей защитные силы для их обнаружения. T-клетки подобны солдатам, уничтожающим захватчиков, выявленных разведывательной системой.
Иммунная система состоит из сети клеток, тканей и органов, которые работают вместе, чтобы защитить организм. Одними из важных клеток, участвующих в этом процессе, являются белые кровяные клетки, также называемые лейкоцитами, которые бывают двух основных типов и объединяются для поиска и уничтожения болезнетворных организмов или веществ.
Существует два основных типа лейкоцитов:
Ø Фагоциты — клетки, которые переваривают вторгшиеся организмы.
Ø Лимфоциты — клетки, которые позволяют организму запоминать и распознавать ранее проникших патогенов и помогают ему их уничтожать.
К фагоцитам относятся различные типы клеток. Наиболее распространенным типом являются нейтрофилы, которые в первую очередь борются с бактериями. Если врачи обеспокоены бактериальной инфекцией, они могут назначить анализ крови, чтобы определить, повышено ли у пациента количество нейтрофилов, вызванное инфекцией. Другие типы фагоцитов выполняют свои собственные функции, обеспечивая адекватную реакцию организма на конкретный тип возбудителя.
Существует два типа лимфоцитов: B-лимфоциты и T-лимфоциты. Лимфоциты образуются в костном мозге и либо остаются там, созревая в B-клетки, либо отправляются в тимус, где созревают в T-клетки. B-лимфоциты и T-лимфоциты выполняют разные функции: B-лимфоциты подобны военной разведывательной системе организма, выслеживающей цели и посылающей защитные силы для их обнаружения. T-клетки подобны солдатам, уничтожающим захватчиков, выявленных разведывательной системой.
Технология Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR): это разновидность адоптивной клеточной иммунотерапии (АКИ). Т-клетки пациента экспрессируют CAR посредством технологии генетической реконструкции, что делает эффекторные Т-клетки более целенаправленными, летальными и устойчивыми, чем обычные иммунные клетки, и позволяет преодолевать локальное иммунодепрессивное микроокружение опухоли и нарушать иммунную толерантность организма. Это специфическая противоопухолевая терапия с использованием иммунных клеток.
Принцип действия CART заключается в извлечении «нормальной версии» собственных иммунных Т-клеток пациента и проведении генной инженерии, сборке in vitro химерного антигенного рецептора (CAR) для целенаправленного воздействия на опухоль, а затем введении модифицированных Т-клеток обратно в организм пациента. Новые модифицированные клеточные рецепторы будут подобны установленной радиолокационной системе, способной направлять Т-клетки к обнаружению и уничтожению раковых клеток.
Преимущества CART в BPIH
В связи с различиями в структуре внутриклеточного сигнального домена, CAR-рецепторы были разработаны в четырех поколениях. Мы используем CART последнего поколения.
1стпоколение: присутствовал только один внутриклеточный сигнальный компонент, и эффект подавления опухоли был слабым.
2ndПервое поколение: добавлена костимулирующая молекула, основанная на первом поколении, что улучшило способность Т-клеток уничтожать опухоли.
3rdПоколение: На основе CAR второго поколения значительно улучшена способность Т-клеток ингибировать пролиферацию опухоли и способствовать апоптозу.
4thГенерация: CAR-T-клетки могут участвовать в уничтожении популяции опухолевых клеток путем активации нижестоящего транскрипционного фактора NFAT для индукции интерлейкина-12 после того, как CAR распознает целевой антиген.
Процедура лечения
1) Выделение белых кровяных клеток: Т-клетки пациента выделяются из периферической крови;
2) Активация Т-клеток: для активации Т-клеток используются магнитные шарики (искусственные дендритные клетки), покрытые антителами;
Трансфекция: Т-клетки генетически модифицируются для экспрессии CAR in vitro.
3) Амплификация: Генетически модифицированные Т-клетки размножаются in vitro.
4) Химиотерапия: Перед реинфузией Т-клеток пациент проходит предварительное лечение химиотерапией;
5) Повторное введение: генетически модифицированные Т-клетки вводятся обратно пациенту.
Преимущества:
1)CAR T-клетки обладают высокой целенаправленностью и способны более эффективно уничтожать опухолевые клетки, обладающие антигенной специфичностью.
2)Терапия CAR-T-клетками требует меньше времени. Для культивирования CAR-T-клеток требуется наименьшее количество времени, поскольку для достижения того же эффекта лечения необходимо меньшее количество клеток. Цикл культивирования in vitro может быть сокращен до 2 недель, что значительно уменьшает время ожидания.
3)CAR-терапия способна распознавать не только пептидные антигены, но и сахарные и липидные антигены, расширяя диапазон мишеней для опухолевых антигенов. CAR-T-терапия также не ограничивается белковыми антигенами опухолевых клеток. CAR-T-терапия может использовать сахарные и липидные небелковые антигены опухолевых клеток для идентификации антигенов в нескольких измерениях.
4)CAR-T-терапия обладает определенной широкой воспроизводимостью. Поскольку определенные участки экспрессируются во многих опухолевых клетках, например, EGFR, ген CAR для этого антигена может широко использоваться после его создания.
5)CAR T-клетки обладают функцией иммунной памяти и могут длительное время сохраняться в организме. Это имеет большое клиническое значение для предотвращения рецидива опухоли.