Российский университетский профессор, которому уже за семьдесят, страдает от запущенной множественной миеломы. После нескольких курсов лечения и двух рецидивов аутологичной трансплантации он узнал о передовой противораковой терапии CAR-T в Китае, поэтому приехал в Китай для прохождения терапии CAR-T-клетками и был выписан из больницы через 13 дней после реинфузии. В последних результатах обследования врач уже зафиксировал полную ремиссию (ПР).
CAR-T-терапия, или терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором, является крупным прорывом в персонализированной клеточной иммунотерапии рака. Процесс включает сбор Т-клеток пациента, после чего in vitro проводятся генетические модификации Т-клеток для повышения их способности специфически распознавать раковые клетки. Затем эти модифицированные Т-клетки (т.е. CAR-T-клетки) вводятся обратно пациенту.
KQ-2003 — это препарат для CAR-терапии с двойным таргетингом на BCMA/CD19, использующий новейшую параллельную структуру CAR для повышения активности и персистенции клеток, а также двойную структуру CAR, которая снижает вероятность уклонения от антигена при терапии с одним таргетингом.
В Китае проводится перспективное исследование, инициированное самими исследователями (NCT04714827), целью которого является оценка безопасности, переносимости и предварительной эффективности CAR-T-клеток KQ-2003 у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (РРММ), особенно у пациентов с экстрамедуллярным поражением (ЭМП).
Метод
В это проспективное многоцентровое открытое исследование с эскалацией дозы включены пациенты с рецидивирующей и рецидивирующей множественной миеломой (РММ), получившие ≥1 линию предшествующей терапии, включающей ингибитор протеасомы (ИП), иммуномодулирующий препарат (ИМП) и/или анти-CD38. Пациенты получали лимфодеплецию флударабином (30 мг/м2/день) и циклофосфамидом (300 мг/м2/день) с -5 по -3 день, а затем однократную внутривенную инфузию CAR-T-клеток KQ-2003 (день 0) в трех дозовых уровнях (ДЛ) на основе стандартной схемы 3+3: ДЛ1, ДЛ2 или ДЛ3 (1,0, 2,0 или 3,0×10⁶ CAR+ клеток/кг). Целью исследования была оценка безопасности, переносимости, предварительной эффективности и фармакокинетических/фармакодинамических характеристик, а также определение максимально переносимой дозы (МТД) и дозолимитирующей токсичности (ДЛТ). Гематологический ответ оценивался по критериям IMWG, а минимальная остаточная болезнь (МОБ) — с помощью проточной цитометрии нового поколения (NGF). ЭМБ оценивалась по критериям ответа на ПЭТ-сканирование, предложенным в рамках уточнения рекомендаций.
Результаты
По состоянию на 25 июля 2024 г., 23 пациента (52,2% мужчин; медианный возраст 64 года (диапазон 52-77)) с рецидивирующей и резистентной к терапии множественной миеломой получали KQ-2003 (3 пациента с DL1, 11 с DL2 и 9 с DL3). Медианная продолжительность наблюдения составила 13,7 мес (диапазон 2,1-35,2). Пациенты получили в среднем 5 линий предшествующей терапии (диапазон 2-11). 91,3% (21/23) пациентов были резистентны к тройной терапии, а 26,1% (6/23) — к пентарезистентной. 65,2% (15/23) имели цитогенетический профиль высокого/сверхвысокого риска.
У 60,9% (14/23) пациентов на исходном этапе была выявлена экстрамедуллярная дисплазия, в том числе у 7 пациентов — экстрамедуллярная внекостная (ЭМ-Э), у 5 — экстрамедуллярная, связанная с костной тканью (ЭМ-В), и у 2 пациентов — обе формы.
В группе EMD у 5 пациентов (5/14, 35,7%) отсутствовали измеримые гематологические показатели, а ответ на лечение оценивался с помощью ПЭТ-КТ.
Общая гематологическая частота ответа (ОРР) составила 100,0% (18/18), частота sCR/CR — 88,9% (16/18), частота VGPR — 11,1% (2/18). Медиана времени до первого ответа составила 1,2 мес (N=18, диапазон 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 мес), а медиана времени до CR/sCR — 2,7 мес (N=16, диапазон 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 мес). Из 19 пациентов, подлежащих оценке минимальной остаточной болезни (МОБ), 100% были МОБ-отрицательными (10–5), а частота МОБ-отрицательных пациентов через 6 и 12 месяцев составила 80,0% (8/10) и 100,0% (3/3) соответственно.
Показатель объективного ответа по данным ПЭТ у пациентов с ЭМД составил 85,7% (12/14), включая 64,3% (9/14) полного метаболического ответа (ПМО), 21,4% (3/14) частичного метаболического ответа (ЧМО) и 14,3% (2/14) стабильного метаболического заболевания (СМЗ). У 64,3% (9/14) и 50,0% (7/14) пациентов с ЭМД наблюдалось уменьшение размера плазмоцитом мягких тканей более чем на 50% и более чем на 75% соответственно. У 5 пациентов с ЭМД без гематологических показателей объективный ответ по данным ПЭТ составил 80% (4/5) (2 ПМО, 2 ЧМО и 1 СМЗ).
Медианная продолжительность ответа (DOR) не была достигнута (NR). Показатели 6-месячной выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) составили 86,5% (73,4–100) и 86,2% (72,8–100), показатели 12-месячной PFS и OS — 75,3% (58,4–97,0) и 86,2% (72,8–100) соответственно. Медианная PFS и OS не были достигнуты.
В общей сложности произошло 4 летальных исхода, в том числе 2 во время исследования, которые были оценены как связанные с терапией (оба случая — тяжелая пневмония), и 2 летальных исхода, связанных с болезнью Паркинсона.
Синдром хронического высвобождения цитокинов (CRS) и идиопатический нейросенсорный синдром (ICANS) наблюдались соответственно у 21 из 23 пациентов (91,3%, 3/4 степени тяжести 4,3%) и у 5 из 23 пациентов (21,7%, 3/4 степени тяжести 8,7%). Медианное время до начала CRS составило 5 дней (диапазон 1–9), а медианная продолжительность — 4 дня (диапазон 1–15). Медианное время до начала ICANS составило 10 дней (диапазон 8–23), а медианная продолжительность — 3 дня (диапазон 1–9). Дозолимитирующих токсических эффектов не наблюдалось.
Анализ количества копий (VCN) CAR+ Т-клеток KQ-2003 показал, что медиана Tmax составила 14,0, 11,5 и 9,0 дней в группах DL1, DL2 и DL3 соответственно. Медиана Cmax составила 140,6, 168,2 и 83,9 копий/мкг ДНК с длительным периодом персистенции. Среди пациентов с периодом наблюдения 6 и 12 месяцев у 66,7% (10/15) и 62,5% (5/8) были обнаружены CAR+ Т-клетки в периферической крови.
Выводы
CAR-T-терапия KQ-2003, направленная на двойную мишень BCMA/CD19, продемонстрировала ранний, глубокий и устойчивый ответ при рецидивирующей и резистентной множественной миеломе с приемлемой безопасностью. Что еще более важно, она показала многообещающую эффективность у пациентов с эозинофильной миеломой, включая клинически трудноизлечимую эозинофильную миелому, что заслуживает дальнейшего исследования.
В настоящее время в Китае проводится множество других клинических испытаний CAR-T-терапии, и ведется поиск пациентов. Для консультаций по новым препаратам и технологиям вы можете обратиться в Международный отдел Южно-Пекинской региональной онкологической больницы.
Номер телефона: 4008803716
Электронная почта:myimmnet@163.com
Ссылки
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyzhiliao/1939.html
Дата публикации: 26 ноября 2024 г.