5 марта 2025 года компания Ascentage Pharma объявила о том, что ее препарат олверембатиниб получил статус «прорывной терапии» (Breakthrough Therapy Designation, BTD) от Центра оценки лекарственных средств (CDE) Национального управления по медицинским продуктам Китая (NMPA) для применения в комбинации с низкоинтенсивной химиотерапией в качестве терапии первой линии у пациентов с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+).
Это уже третье разрешение на применение олверембатиниба в Китае, выданное в марте 2021 года для лечения пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ-ХФ), резистентных и/или не переносящих ингибиторы тирозинкиназы первого и второго поколений (ИТК); и второе разрешение, выданное в июне 2023 года, для лечения пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСО) с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (СДГ), получавших лечение первой линии.
На 66-м ежегодном собрании Американского общества гематологии (ASH) было объявлено о безопасности и эффективности олверембатиниба (HQP1351) в комбинации с лизафтоклаксом (APG-2575) у детей и подростков с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с филадельфийской хромосомой (R/R Ph ALL): первый отчет по результатам исследования фазы 1.
Олверембатиниб, новый ингибитор тирозинкиназы третьего поколения, хорошо переносится и оказывает сильное и длительное противолейкемическое действие у пациентов с ХМЛ в хронической фазе, прошедших интенсивное предшествующее лечение, с мутацией T315I или без нее. Исследуемый лизафтоклакс, новый ингибитор BCL-2, продемонстрировал клинические противоопухолевые преимущества у пациентов с множественными гематологическими злокачественными новообразованиями. В настоящее время отсутствуют эффективные варианты лечения педиатрических пациентов с рецидивирующим/рефрактерным Ph+ ОЛЛ. Целью данного исследования было изучение безопасности, эффективности и фармакокинетического (ФК) профиля олверембатиниба в монотерапии или в комбинации с лизафтоклаксом у детей и подростков с рецидивирующим/рефрактерным Ph+ ОЛЛ.
Это было открытое исследование фазы 1b (NCT05495035), в котором участвовали дети и подростки в возрасте до 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным Ph-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), резистентным или не переносящим как минимум один ингибитор тирозинкиназы (ИТК) (предшествующее применение ИТК не учитывалось, если у пациентов была мутация T315I). Пациенты должны были иметь адекватный показатель состояния по шкале Карнофского/Лански и адекватную функцию органов. Пациенты с симптоматическими нарушениями центральной нервной системы или значительным кровотечением, не связанными с Ph-клеточным ОЛЛ, были исключены. Олверембатиниб назначали перорально в дозе 40 мг в эквиваленте для взрослых (ЭВВ) через день в течение 2 недель (дни [Д] 1-14), после чего следовал тот же курс олверембатиниба в комбинации с лисафтоклаксом в назначенной дозе 200/400/600 мг (ЭВВ) ежедневно (Д13-42) с Д13 по Д42 (требовалось 3-дневное постепенное увеличение дозы с Д13 по Д15). Дексаметазон в дозе 6 мг/м²/день назначали перорально ежедневно с Д15 по Д42. Первичные конечные точки включали оценку безопасности, общую частоту ответа (ОЧО), частоту отрицательных результатов по измеримой остаточной болезни (МРБ) и фармакокинетические характеристики олверембатиниба в монотерапии и в комбинации с лисафтоклаксом.
С сентября 2022 года по июнь 2024 года в исследование было включено в общей сложности 10 пациентов. Медианный (диапазон) возраст составил 13,0 (11-15) лет, 6 пациентов были мужского пола. Медианная (диапазон) масса тела составила 49,85 (35,9-86,0) кг. У девяти (90,0%) пациентов наблюдалась экспрессия транскрипта p190, а у одного пациента (10,0%) — транскрипта p210. У трех пациентов на исходном этапе были обнаружены мутации BCR-ABL1 [2, T315I; 1, F317L (c.951C>A)]. После того, как 1 пациент выбыл из исследования из-за судорог на 1-й день первого курса (C1D1), в модель эскалации дозы 3+3 были включены 9 подходящих пациентов (n = 6, рецидив/рефрактерность; n = 3, непереносимость): по 3 пациента в каждой группе (A, B и C) с назначенными дозами лисафтоклакса 200, 400 и 600 мг (сухой противосудорожный препарат) соответственно. Эти пациенты завершили 42 дня лечения и были оценены по основным конечным точкам. У шести из 10 пациентов наблюдались гематологические нежелательные явления 3-й степени и выше, связанные с лечением, включая анемию (3/10), нейтропению (7/10) и тромбоцитопению (3/10); у 1 пациента наблюдалось повышение уровня аланин-аминотрансферазы 3-й степени, что привело к прекращению лечения, и у 1 пациента на C1D1 случились судороги (он выбыл из исследования). Среди 6 пациентов, подлежащих оценке морфологического ответа, частота объективного ответа (полная ремиссия [ПР] + ПР с неполным восстановлением количества клеток), частичного ответа и отсутствия ответа составила, соответственно, 2 (33,3%), 2 (33,3%) и 2 (33,3%) к концу монотерапии олверембатинибом (EOM) и 5 (83,3%), 0 и 1 (16,7%) к концу курса комбинированной терапии олверембатинибом и лисафтоклаксом (EOC). Пять из 7 пациентов, подлежащих оценке, достигли отрицательного результата по минимальной остаточной болезни (МОБ), из которых 1 – к концу EOM и 4 – к концу EOC. Предварительный фармакокинетический анализ выявил схожие фармакокинетические характеристики и сопоставимую экспозицию олверембатиниба и лисафтоклакса в педиатрической и взрослой популяциях. После многократного приема не наблюдалось значительного накопления препарата, а также не было выявлено лекарственных взаимодействий между олверембатинибом и лисафтоклаксом.
Эти предварительные данные показали, что комбинация олверембатиниба с лизафтоклаксом представляется безопасным и эффективным режимом лечения у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным Ph-клеточным острым лимфобластным лейкозом. Данный режим лечения привел к многообещающим показателям полной ремиссии без интенсивной химиотерапии или иммунотерапии. В настоящее время исследование находится на этапе расширения дозы.
В настоящее время в Китае продолжается множество клинических испытаний новых противораковых технологий, в которых ищутся пациенты. Для консультаций по новым лекарствам и технологиям вы можете обратиться в международное отделение Южно-Пекинской региональной онкологической больницы.
Номер телефона: 4008803716
Email：myimmnet@163.com
Ссылки
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.发现和开发一流的小分子癌症疗法的领导者 - (ascentage.com)
Дата публикации: 12 марта 2025 г.